同样,SMU-B也能在体外抑制GTL-16胃癌细胞c-Met的磷酸化以及抑制GTL-16裸鼠异体移植瘤c-Met、AKT以及ERK1/2蛋白的磷酸化。上述结果表明,SMU-B通过抑制裸鼠移植肿瘤的c-Met信号通路发挥抗肿瘤作用。 结论 1.本文在设计和合成的一系列3-位苄氧基取代的2-氨基吡啶化合物中,首次发现SMU-B对c-Met生化和细胞激酶活性抑制的IC50值分别为1.87nM和2AG-014699制造商2nM,对ALK激酶生化和细胞活性抑制的ICso值分别为10μM抑制作用较弱。 3.SMU-B对c-Met扩增的人胃癌GTL-16,c-Met高表达人肺癌H441以及HGF自分泌的脑胶质瘤U87MG细胞三种裸鼠异体移植肿瘤有显著的抗肿瘤生长作用。化合物在20mg/kg和40mg/kg给药时,对U87MG的抑瘤率分别为60.7%和92.3%,对GTL-16为56.6一般%和84.8%,而对H441的抑瘤率为58.8%和78.7%,具有比较强的抗肿瘤作用。 4. SMU-B在体外能抑制外源性HGF诱导的人A549肺癌细胞的迁移和跨膜移动,具有抗肿瘤细胞的迁移和侵袭作用。 5. SMU-B在体外能显著抑制外源性HGF诱导的A549肺癌细胞c-Met、AKT及ERKl/2蛋白的磷酸化；也能在体外抑制GTL-16胃癌细胞和在体内抑制GT哪里L-16胃癌裸鼠异体移植瘤的c-Met、AKT和ERK1/2蛋白的磷酸化,通过抑制c-Met信号通路发挥抗肿瘤作用。
目的：通过对MC3T3-E1成骨细胞内的信号分子进行抑制,筛选出影响MC3T3-E1细胞增殖活性的信号通路,并对其有效性进行验证。 方法：选用44种蛋白抑制剂分别作用于MC3T3-E1细胞,通过MTS法检测细胞活性,筛选出影响MC3T3-E1细胞增殖活性的信号分子,并从中选择一种信号分子,用相应的抑制剂处理细胞,检测其有效性。

结论： 1、三条c-Met-siRNA有效地沉默胃癌MKN-45细胞c-Met基因,减少c-MetmRNA及c-Met蛋白的表达。 2、沉默胃癌MKN-45细胞c-Met基因后,减少了下游PI3k/AKT信号通路磷酸化信号分子的数量,对非磷酸化分子的表达无明显的影响。
研究目的： 急性髓性白血病(Acute myeloid leukemia, AML)的重要标志是严重的髓系分所以化障碍,因此诱导分化治疗是目前临床上针对AML的有效治疗策略。全反式维甲酸(All-trans retinoic acid, ATRA)是临床上首个用于治疗急性早幼粒白血病(Acute promeyloid leukemia, APL)的诱导分化剂,虽然治疗初期疗效显著,然而随着ATRA的使用,APL患者出现了不同程度的不良反应并对ATRA产生了耐受作哪里用。因此,寻找新的高效低毒的诱导分化剂显得尤为重要。酪氨酸激酶抑制剂近年来引起了学者们的广泛关注和探讨,其中多个药物均被证实可以诱导AML细胞的分化。达沙替尼(Dasatinib)是第二代的小分子酪氨酸激酶抑制剂,已有研究表明Dasatinib可以协同ATRA诱导AML细胞的分化,然而有关Dasatinib单独诱导AML细胞的分化作用及其分子机制却很少Selleck RGFP966有被报道。 有文献报道,STAT1在细胞随性分化过程中发挥着关键作用,但是,关于STAT1在Dasatinib诱导AML细胞分化中的作用并未见文献报道。同时,我们在实验过程中观察到了Dasatinib可以诱导AML细胞发生自噬,已有研究表明细胞自噬可以影响细胞分化过程,然而AML细胞中自噬的发生与细胞分化之间的关系却未见报道。因此,本课题拟通过实验方法研究Dasatinib诱导AML细胞的分化作用,并且进一步探索可能存在的分子机制。

多形性胶质母细胞瘤是IV级脑肿瘤,由异质群体的细胞所组成,具有高度的渗透性,血管生成性及对化学治疗的耐药性等特点。目前标准的治疗方案为术后切除放化疗,但由于替莫唑胺的耐药性,治疗后只能为患者提供12~14个月的生存期。总结了有关耐药的几种DNA修复机制及其他相关因素,揭示了一些导致替莫唑胺耐药的分子机制及一些可能的治疗新靶点,同时讨论了一些可能的解决方法。
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2009年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)报道一种全新的分子靶向药物可选择性抑制DNA修复相关的关键酶——聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1],对三阴乳腺癌患者有效。这一突破性成果强烈预示以DNA此网站损伤修复通路为靶标的分子治疗可能成为肿瘤治疗的新策略。DNA损伤修复是细胞
简介聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(PARP-1)及其功能和在DNA损伤修复中的作用,综述PARP-1抑制剂的作用机制、发展现状以及在上皮性卵巢癌治疗中的应用,并探讨PARP-1抑制剂靶向治疗上皮性卵巢癌的临床试验失败原因,展望PARP-1抑制剂的应用前景,提Selleckchem Fasudil出需对PARP-1抑制剂在用于治疗上皮性卵巢癌中的耐药机制和选择性展开深入研究。
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目的分析三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)患者分子靶向治疗研究现状,对其前景予以展望。方法应用PubMed及CNKI期刊全文数据库检索系统,以”三阴性乳腺癌和靶向治疗”等为关键词,检索2006-01-2014-01的相关文献,共检索到英文文献1 477条,中文文献915条。

方法： 通过细胞增殖抑制试验(MTS)来观察对骨肉瘤细胞(HOS和U20S)的增殖抑制效果；通过流式细胞仪(FCM)来分析细胞周期阻滞与凋亡的变化,通过透射电子显微镜(TEM)来观察细胞自噬的情况。 结果： SAHA联合CDDP后可显著抑制HOS与U20S细胞的增殖,联合组与对照组相比有显著性差异(P
目的：通过结构修饰合成大黄酸氨基酸钠盐衍生物,考察其抑制肿瘤和放射增敏活性,为寻GSK1210151A细胞系找高效低毒的肿瘤放射治疗药物提供研究基础。 方法：以大黄酸为先导化合物,将其3位羧基分别与亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、色氨酸、蛋氨酸、脯氨酸和2-氨基丁酸的氨基形成酰胺键,合成8个衍生物,再碱化得钠盐。采用MTT法测定这些化合物对H460肺癌细胞的生长抑制活性。选取活性较好的化合物,在相应的IC15和IC20浓度下,初步测定放射增敏活性。 结果：大黄购买Rapamycin酰亮氨酸钠、大黄酰异亮氨酸钠、大黄酰天冬氨酸二钠、大黄酰谷氨酸二钠、大黄酰蛋氨酸钠对肺癌H460细胞具有一定的浓度和时间依赖型生长抑制活性。其中大黄酰亮氨酸钠作用24h、48h、72h的IC50值分别为279.863μM、92.735μM、65.56μM大黄酰异亮氨酸钠作用24h、48h、72h的IC50值分别为205.251μM、164.222μM、77.可能442μM,明显低于大黄酸钠相应时间点的IC50。初步放射增敏实验表明,大黄酰异亮氨酸钠分别在相应的IC15和IC20浓度下与γ射线联用,对肿瘤细胞的抑制率大于单纯照射组,表明其有一定的放射增敏作用。 结论：大黄酰亮氨酸钠和大黄酰异亮氨酸钠较母体化合物大黄酸钠,对肺癌H460细胞的抑制活性更强,其中大黄酰异亮氨酸钠经初步测定对H460细胞有一定的放射增敏作用。
表观遗传是指不涉及基因序列变化而通过转录调控影响生物表型的一种遗传模式。

在体外肿瘤细胞筛选中,所设计的化合物均对EGFR高表达的人表皮癌细胞株A431WT, overexpression以及Gefitinib耐药的人非小细胞肺癌细胞株H1975L858R/T790M有较好的增殖抑制活性。在激酶水平上,化合物在EGFRWT、EGFRT790M以及EGFRL858R同样展示了较好的抑制活性。部分化合物在细胞和激酶水平上的抑制活性与阳性AfatinAUY-922制造商ib/Canertinib相当。此外,所选取的苗头化合物在EGFR低表达的细胞株SW620和SKBr上增殖抑制效果较差。体外Cysteine捕获实验和Western Blotting洗脱实验也验证了该类化合物可与Cysteine发生共价结合,但是其共价结合能力稍弱于阳性Canertinib。这样的结果预示着该类化合物可能具备较好的选择性和安全性。Saracatinib所合成的上述化合物的后续成药性评价也正在进行之中。 化合物库的高通量筛选是新药开发的源头之一,是整个新药开发的关键部分。构建结构多样性的化合物库对先导化合物的发现、先导化合物结构的优化具有重要的现实意义。论文的第三部分,利用新化学方法学结合液态组合化学构建了6类共计800余个全新结构的化合物。其中,对于吗啡类衍生化合物库,在合成方法学研究的同时,无对该类化合物进行了较为详细的体内外镇痛活性研究,发现了3个先导化合物；其余的化合物库分子也进行了初步的体外抗肿瘤活性筛选,在本论文中选取其中三个化合物库进行了介绍。6个化合物库针对其他不同生物靶点的活性评价也正在进行之中。
蛋白激酶B (PKB/Akt)作为良好的抗肿瘤药物靶点,已有多种PKB抑制剂被广泛研究并应用于肿瘤的治疗。其中ATP竞争性抑制,变构抑制剂,非ATP竞争性抑制剂和假底物抑制剂是当前研究最广泛的PKB抑制剂。

定量构效关系、分子对接、药效团、同源模建和分子动力学模拟等多种分子模拟方法,以及量子化学等多种CADD方法均被应用于蛋白激酶抑制剂的设计和发现。 本论文采用定量构效关系、分子对接和药效团建模等多种分子模拟技术和手段,研究多种蛋白激酶抑制剂分子结构与其活性之间的关系,抑制剂与蛋白之间的相互作用以及影响化合物活性的重要药效特征。旨在获得影响并且抑制剂活性的重要结构和药效特征、抑制剂与蛋白激酶间相互作用的机理,从而指导抑制剂的设计、结构优化以及活性预测,辅助设计和合成更高效的靶向激酶的治疗药物。 在论文第一章中,我们对蛋白激酶及其抑制剂研究进展、计算机辅助药物设计中的分子模拟方法,如定量构效关系、分子对接及药效团模型方法做了介绍,并描述和总结了计算机辅Osimertinib浓度助药物设计在蛋白激酶抑制剂研究中的应用。 第二章中,我们对一系列噻唑氨类Aurora-A的抑制剂进行QSAR研究。2D-QSAR模型用遗传算法—多元线性回归方法(GA-MLR)建立。结果表明除了信息指数,GETAWAY和WHIM描述符对这类化合物抑制活性均有重要贡献。3D-QSAR研究中的CoMFA和CoMSI而且A模型给出的三维等势面图与这类化合物的结构特征以及X—射线晶体衍射结构信息相一致,并且指出对22号化合物苯胺部分的进一步修饰应综合考虑立体、疏水和氢键性质。 第三章中,我们对一系列Rho激酶抑制剂进行分子对接和3D-QSAR研究。对接研究获得了整个数据集化合物的活性构象,并研究了化合物在质子化与非质子化两种状态下的结合模式。CoMFA和CoMSIA分析研究了影响化合物生物活性的关键结构因素。

方法 Jurkat细胞株培养于含有10%胎生血清(fetal bovine serum,FBS)的RPMI1640培养基中。 1.应用免疫细胞化学方法检测Jurkat细胞株IGF-IR的表达和定位。 2.用浓度为0.001μg/ml、0.01μg/ml、0.1μg/ml、1μg/ml、10μg/ml的IGF-IR MAb分别作用于Jurkat细胞48小时,应用CCK点击此处-8法测定细定细胞的增殖。 3.根据CCK-8的结果,选用19μg/ml的IGF-IR MAb作用于Jurkat细胞48小时,应用流式细胞仪(flow cytometry,FCM)检测细胞的凋亡情况。 结果 1. IGF-IR在Jurkat细胞株普遍表达,阳性表达率100%,以细胞膜及细胞浆混合型表达为主 2.浓度为0.001μg/ml、0很少.01μg/ml、0.1μg/ml、1μg/ml、10μg/ml的IGF-IR MAb作用Jurkat细胞48小时,细胞的增贿受到抑制,抑制率分别为：(9.67±1.17)%、(14.89±1.06)%、(17.64±0.81)%、(20.15±1.14)%、(24.10±1.11)%,随着IGF-IR MAb浓度的增大,细胞的增殖抑制率逐selleckchem渐增加,不同浓度组组间两两比较,差异具有统计学意义(P
目的：骨肉瘤是临床中最常见的原发骨肿瘤，多发于青少年，恶性度高，早期易发生肺转移，随着化疗剂量密度的提高，预后逐渐有所改善，5年生存率约为70%。传统认为骨肉瘤对放疗不敏感，但随着放射生物学认识的深入，人们发现如果放射剂量足够大，多种以往认为不敏感的肿瘤仍可通过放疗以取得良好的疗效。近年来以图像引导适形放疗（IGRT）为主的精确放疗的开展，给提高放射剂量带来了希望。

材料与方法 综合数据挖掘工具BRB-Array Tools(v4.1)、DAVID(Database for Annotation. Visualization, and Integrated Discovery, v6.7、GSEA(Gene Set Enrichment Analysis,v3.7),分别对ALK融合型NSCLC和非ALK融合型NSTI571SCLC表达谱芯片数据集进行数据挖掘,参考数据库为GO、KEGG等,并应用文献自主挖掘系统对pubmed上可检索到的文献(仅针对摘要内容)进行了初步的挖掘与筛选,以寻找组间差异表达基因,并对其生物学行为过程、分子生物功能、信号转导通路等领域进行了基因集富集和聚类分析。 结果 EML4-ALK融合型与野生型NSCLC相比存在8无3个差异表达基因,其中30个基因出现表达水平的显著上调；53个基因出现显著下调。这些差异表达基因经注释和富集分析,涉及5个生物学过程和4条信号转导通路。 结论 差异表达基因间具有一定的“相关性”,很少出现单个或是几个基因参与某个生物过程。EML4-ALK融合型肺癌形成并非某个分子的生物学行为,上述这些基因功能和信号转导通路的许多变化相互交错、互相影响,最终构成了EML4-ALK融合型NSCLC区别其他肺癌的分子基础。 第二部分EML4-ALK信号通路关键基因STAT3的初步功能验证 第一章STAT3表达产物的蛋白质相互作用网络构建 目的 将与STAT3基因产物相互作用的蛋白质构建相互作用网络,以此为依托探索其中的核心蛋白STAT3在EML4-ALK融合型肺癌中的作用。以期从蛋白质相互作用水平阐述STAT3勺异常与该型肺癌的联系。

因此,通过两级分级系统进一步了解OSC的发生发展机制,寻找肿瘤特异性的蛋白质分子标志物,为肿瘤的分子靶向治疗提供理论依据迫在眉睫。 目的 本研究旨在分析LGSC、HGSC的临床病理特点及预后。寻找在LGSC、HGSC中特异表达的蛋白,并在临床样本中进行验证,为卵巢浆液性腺癌的个体化治疗寻找新的靶点。 方法 由病理科医师对前期工作中原代培养的6例卵巢癌及挑选的一般OSC患者的病理切片进行复阅,按照MDACC的两级分级系统进行分级；继而采用DAVID和RSoftware软件对本实验室前期构建的卵巢癌相关分泌/释放蛋白质组进行GO富集和network分析；挑选出在LGSC和HGSC中特异表达的蛋白；采用双抗体夹心ELISA技术检测候选蛋白在265例卵巢浆液性腺癌患者和102例健康女性体检者血浆中ERK inhibitor的水平；采用IHC方法在不同卵巢肿瘤组织中检测候选蛋白的表达水平。此外,本研究对前期工作中鉴定出的NID1蛋白扩大样本量进行验证,分析NIDl在卵巢浆液性腺癌中的诊断及临床意义。 结果： (1).本研究回顾性分析了271例明确两级分级的OSC患者的临床病例资料,分为低级别组(n=38,占12.7%)和高级别组(n=233,占87.3以及%)。低级别组和高级组在肿瘤家族史、术前CA125水平、手术病理分期、有无淋巴结转移、术前新辅助化疗、淋巴结切除及术后治疗情况等方面,均无显著差异(P>0.05)。两组中对铂类耐药的患者所占比例比较,无显著差异(P=0.280)。低级别组年龄≤50岁的患者所占比例较高级别组高,差异有统计学意义(P=0.027)。与传统WHO分级相比,低级别组中以高中分化(57.1%)为主,而高级别组中以中低分化(98.6%)为主。

报告预测,全球的癌症病例将由2012年的1200万迅猛增至2035年的2400万人,而癌症死亡人数可能由每年820万人增至20年后每年1200万人。癌症(cancer),即各种恶性肿瘤(malignant tumor)的统称,严重威胁着人类的身体健康,而寻找高效低毒的选择性抗癌药物已势在必行。近年来,一类细胞内的金属蛋白酶—组蛋白去乙酰化酶(histone deacet这个ylases,HDACs)因其与肿瘤的发生、发展关系密切而成为抗肿瘤药物设计的新靶点。目前,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准了4个组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACis)上市。在正常细胞中,HDACs与其逆功能酶—组蛋白乙酰基转移酶(histone acetytransferasVenetoclax 价格es, HATs)共同调节组蛋白和细胞内其他一些重要功能蛋白质乙酰化水平；而在癌症细胞中,HDACs过度表达,组蛋白和DNA结合能力增加,阻止了转录因子、RNA聚合酶等转录调节相关蛋白与DNA结合,进而抑制转录。此外,HDACs的过度表达还会影响染色体装配、DNA修复和重组等其他基因功能。与此同时,越来越多的HDACis表现出了高效的体内外抗肿EX 527供应商瘤活性和多重的抗肿瘤作用机制,如：诱导肿瘤细胞凋亡和白噬、引起肿瘤细胞周期阻滞、抑制肿瘤细胞血管生成、降低肿瘤细胞的运动性和迁移能力、增强肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性、降低肿瘤细胞DNA的自我修复能力等。在我们实验室的先期研究中,发现了一个活性明显优于已上市药物SAHA的四氢异喹啉类HDACi-D08a,然后后续的稳定性研究结果表明D08a血浆稳定性差,这一定程度上制约了D08a的进一步开发,也是我们今后工作中亟待解决的问题。