建立了SNX-2112在生物样品中的分离与测定方法。3.研究了SNX-2112的药代动力学。采用建立的SNX-2112生物样品测定方法进行了大鼠药代动力学实验,探讨了SNX-2112在大鼠体内动态变化的规律及其特点。 结果表明,SNX-2112在大鼠体内的动力学符合二室模型。单次给药2.5,5, 10mg/kg后,三个剂量组的浓度-时间曲线下面积(AUC)分别为：7.62±1.03,8.10±0.77,15.80±1.00 那个 (μg/ml)*h;分布半衰期t1/2a分别为：0.63±0.09,0.38±0.03,0.51±0.06h；消除半衰期t1/2β分别为：9.96±4.32,10.43±4.06,10.41±4.38h。在分布实验中,采用HPLC法测定单次SNX-2112(10mg/kg)静脉注射给药后大鼠各组织中原形药物在4个不同时间点的浓度,其结果表明SNX-2112在体内分布较广泛而迅速,其中以肝分布最多。在排泄实验中,大鼠尾静脉注射SNX-2112(10mg/kg)后,用HPLC法测定表明,原形药物的排泄量依次为粪便>尿液>胆汁；本实验还测定了SNX-2112对大鼠肝药酶的影响。此外,本实验还用超滤法测得了SNX-2112与大鼠及人的血浆蛋白结合率,并对SNX-2112的代谢做了初步研究。以上实验为该化合物的临床研究提供了科学依据。
研究目的：食管鳞癌是一种常见的预后较差的胃肠道恶性肿瘤,尽管目前手术、放疗及化疗等手段不断改进,食管鳞癌患者的5年生存率仍不足30%。食管鳞癌预后主要与肿瘤侵犯的深度、转移淋巴结数目、远处转移与否等有明显相关性。除了这些临床病理因素外,目前用于预测食管鳞癌发生发展及预后有关的分子标记物研究也取得了很大进展,食管癌分子标记物可以进行食管癌早期检测或者区分食管鳞癌高风险及低风险病人以得到最佳治疗。PTEN
(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10)又名TEP1或者MMAC1,位于染色体10q23.3, PTEN蛋白的脂类磷酸酶活性主要作用机制是可将3,4,5-三磷酸盐(PIP3)去磷酸化形成4,5-二磷酸盐(PIP2),进而抑制PIP3与PDK1/Akt的丝苏氨酸位点结合,此作用导致了Akt及其下游通路的激活受抑制。PTEN蛋白通过此拮抗PI3K/Akt信号通路而起到了肿瘤抑制作用,因此其被认为是重要的抑癌基因。目前很多研究表明PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10)与前列腺癌、乳腺癌及脑恶性胶质瘤等有明显相关性,但是PTEN在食管鳞癌中的表达情况及其与食管鳞癌患者预后的关系研究仍存在矛盾的结论,仍需进一步的研究证实其相关性。除此之外,PTEN失表达与食管鳞癌患者术后淋巴结转移复发关系目前仍无任何报道。PTEN基因启动子上具有富含CpG岛的区域,为DNA甲基化提供了一种可能。目前多项研究表明PTEN启动子的甲基化与多种肿瘤组织中的PTEN蛋白低表达有明显相关性,例如低分化的脑胶质瘤、黑色素瘤及肺癌等中均发现PTEN启动子甲基化是参与PTEN表达降低的一种机制。但是目前关于PTEN甲基化在食管鳞癌中的报道较少,仅有Pan研究了哈萨克斯坦族的食管鳞癌病人的甲基化情况,其发现PTEN甲基化水平在食管鳞癌病人(中位甲基化率10%)中明显高于正常人(中位甲基化率6.0%),男性食管鳞癌病人的PTEN甲基化水平明显高于女性,同时PTEN甲基化水平与食管鳞癌的淋巴结转移及肿瘤分化程度有关(p0.05)；慢病毒稳定抑制PTEN表达的食管鳞癌细胞系相比于阴性对照组细胞系的细胞增殖速度、细胞迁徙、细胞侵袭能力明显增强(p<0.05),裸鼠体内移植瘤生长实验表明稳定抑制PTEN表达后移植瘤的生长速度明显增强(p
研究背景 LBH589分子重量 还有 慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是一种发生于造血干细胞水平的、常见的血液系统恶性克隆增生性疾病,其分为慢性期(chronic phase, CP)、加速期(accelerated phase, AP)、急变期(blastic phase, BP)三期。Phl染色体是CML的特征性细胞遗传学改变,其是由t(9；22)(q34；q11)染色体易位形成的,即9号染色体的abl原癌基因移至22号染色体的bcr断裂点形成bcr-abl融合基因并表达bcr-abl融合蛋白。该bcr-abl融合蛋白具有很强的酪氨酸激酶活性,能够持续不断的激活下游增殖信号转导通路,促进细胞的增殖和存活,抑制细胞凋亡,并引起正常骨髓前体细胞的恶性转化。伊马替尼(Imatinib,IM)是第一代以bcr-abl融合蛋白为靶目标的分子靶向药物,它已成为治疗CML的一线药物。但在伊马替尼(IM)时代之前,干扰素α是治疗慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)的一线药物。国内外均有文献报道,应用干扰素α治疗CML-CP患者能让少部分患者获得细胞遗传学及分子生物学缓解,改善长期生存,但是绝大部分患者不能获益或者因不能耐受药物毒副反应而终止治疗。目前,在我国CML患者发病率占总体白血病患者的20%左右,是一种很常见的恶性血液病,发病年龄在中老年人居多,IM时代之前多数患者中位生存期为3-4年,发生急变后预后极差。在一些偏远山区或者低收入家庭中,由于经济条件等因素限制,国内仍有部分患者选择干扰素α作为一线治疗；其中一些患者干扰素α治疗失败或者不耐受后再选择伊马替尼。有关伊马替尼治疗干扰素a失败或者不耐受患者的疗效如何,以及IM治疗新诊断CML组与干扰素失败组CML疗效差异程度,国内均无系统报道。本文回顾性分析和比较了伊马替尼治疗新诊断和干扰素α治疗失败的CML患者的疗效差异情况以及毒副作用,以期为临床治疗策略的制定提供依据。
目的 1.比较伊马替尼(IM)治疗新诊断组和干扰素治疗失败或者不耐受组的慢性髓性白血病患者的疗效差异,包括6个月时获得部分细胞遗传学缓解率、达到完全细胞遗传学缓解的平均时间、获得完全分子生物学反应率。 2.比较伊马替尼(M)治疗新诊断组和干扰素治疗失败或者不耐受组的慢性髓性白血病患者的原发和继发性细胞遗传学耐药差异。 3.比较在CML的早期慢性期(early chronic phase,ECP)、晚期慢性期(late chronic phase,LCP)接受IM治疗的新诊断组和干扰素治疗失败或者不耐受组之间的疗效差异,包括6个月时的部分细胞遗传学缓解率、达到完全细胞遗传学缓解的平均时间、获得完全分子生物学反应率。 4.