定量构效关系、分子对接、药效团、同源模建和分子动力学模拟等多种分子模拟方法,以及量子化学等多种CADD方法均被应用于蛋白激酶抑制剂的设计和发现。 本论文采用定量构效关系、分子对接和药效团建模等多种分子模拟技术和手段,研究多种蛋白激酶抑制剂分子结构与其活性之间的关系,抑制剂与蛋白之间的相互作用以及影响化合物活性的重要药效特征。旨在获得影响并且抑制剂活性的重要结构和药效特征、抑制剂与蛋白激酶间相互作用的机理,从而指导抑制剂的设计、结构优化以及活性预测,辅助设计和合成更高效的靶向激酶的治疗药物。 在论文第一章中,我们对蛋白激酶及其抑制剂研究进展、计算机辅助药物设计中的分子模拟方法,如定量构效关系、分子对接及药效团模型方法做了介绍,并描述和总结了计算机辅Osimertinib浓度助药物设计在蛋白激酶抑制剂研究中的应用。 第二章中,我们对一系列噻唑氨类Aurora-A的抑制剂进行QSAR研究。2D-QSAR模型用遗传算法—多元线性回归方法(GA-MLR)建立。结果表明除了信息指数,GETAWAY和WHIM描述符对这类化合物抑制活性均有重要贡献。3D-QSAR研究中的CoMFA和CoMSI而且A模型给出的三维等势面图与这类化合物的结构特征以及X—射线晶体衍射结构信息相一致,并且指出对22号化合物苯胺部分的进一步修饰应综合考虑立体、疏水和氢键性质。 第三章中,我们对一系列Rho激酶抑制剂进行分子对接和3D-QSAR研究。对接研究获得了整个数据集化合物的活性构象,并研究了化合物在质子化与非质子化两种状态下的结合模式。CoMFA和CoMSIA分析研究了影响化合物生物活性的关键结构因素。