05）（Fig.11、Fig.14-22；Table8）。 不同浓度的17-AAG和YM155单独作用于TE-1细胞48h后，结果显示两种药物各浓度组之间的Survivin/GADPH灰度比值差异有统计学意(P
目的：探讨HSP90小分子抑制剂——SNX-2112的体内外抗肿瘤活性；以人黑色素瘤A-375细胞系为模型,研究SNX-2112诱导细胞凋亡的作用机制,为HSP90靶向抑制剂的开发进一步提供理论基础。 方法：应用细胞体外培养技术,采用MTT法检测SNX-2112对八种实体瘤细胞增殖的影响,确定抗瘤谱。应用流式细胞术,采用PI单染法分析药物作用后细胞周期的改变,采用Annexin-V/PI双染法确定细胞凋亡率。建立小鼠原位移植瘤模型,设置三个剂量组,观察SNX-2112的体内抗肿瘤活性,进行初步的药效学研究。通过DAPI染色及TUNEL细胞凋亡原位末端标记法,从形态学上观察SNX-2112诱导细胞凋亡的情况。通过Western Blot及免疫荧光检测SNX-2112对Caspase家族蛋白表达的影响,对不同凋亡途径中相关蛋白表达的影响,对HSP90蛋白家族的影响,以及通过免疫共沉淀法分析SNX-2112对HSP90客户蛋白表达的影响。
时间 结果：SNX-2112具有广谱的抗实体瘤细胞增殖的活性,抑制作用呈现明显的浓度和时间依赖性,IC50值范围为0.7到22μM。进一步研究发现,SNX-2112能诱导细胞发生明显的凋亡现象,将细胞阻滞在G2／M期,使细胞正常分裂受阻,从而抑制细胞生长。利用激光共聚焦显微镜,观察到典型的细胞凋亡形态学变化,包括细胞染色质固缩,边缘化分布,出现凋亡小体等。 在昆明小鼠原位移植瘤实验中,SNX-2112能显著抑制小鼠肝癌细胞H-22生长,抑瘤率分别为：低剂量组15.1%,中剂量组31.4%,高剂量组68.6%。高、中剂量组和空白对照组相比,差异非常显著(P＜0.01)。另外,通过病理学观察,SNX-2112在体内可以抑制新生血管的产生。 在机制研究中发现,SNX-2112可诱导A-375细胞发生Caspase蛋白家族介导的细胞凋亡,并且SNX-2112可以同时作用于多条凋亡途径来诱导细胞凋亡,作用途径包括Akt, B-Raf/Erk(1/2), IKKα/NF-κB等信号凋亡途径。此外SNX-2112对凋亡相关蛋白Bcl-2、Gsk3β以及p53均有明显的降解作用。SNX-2112作用细胞后不影响HSP90a/β和Grp94蛋白的表达,但是引起HSP90家族Trap-1的降解。
结论：SNX-2112小分子靶向抑制剂具有显著的体内外抗肿瘤活性,能通过多途径多靶点来诱导肿瘤细胞凋亡。
目的 探讨MALT淋巴瘤的临床特征、治疗及预后。 方法 收集2005年1月-2009年6月的27例MALT淋巴瘤的临床资料。 结果 27例中,男12例,女15例,中位年龄54岁(34—78岁),原发部位依次为胃肠道、肺、甲状腺、乳腺、腮腺、眼附属器、纵隔,全组病例没有B症状。ECOG评分0～1分23例,≥2分仅4例,伴LDH升高2例。淋巴瘤国际预后指数IPI评分≥2者4例,Arbor分期Ⅲ、Ⅳ期共7例。8例胃MALT淋巴瘤中,只有1例70岁I2期患者有Hp检测资料,结果为阴性,予抗Hp治疗2周,复查胃镜提示胃部病灶无明显变化,后予手术治疗。单纯手术或局部放疗5例,局部治疗联合化疗18例,单纯化疗4例。27例MALT淋巴瘤患者中位随访24月(随访时间5～51个月),有1例失访,其余26例中有18例CR(73％),3例PR(11.5％)。有5例复发,复发率达18.5％。伴有大细胞转化2例,死亡4例。 结论 MALT淋巴瘤是一种可侵犯结外多种器官的惰性淋巴瘤,发生于不同部位的MALT型淋巴瘤治疗有所不同。多数MALT淋巴瘤临床发展缓慢,可通过局部治疗获得痊愈。总体来说,MALT淋巴瘤预后较好,生存率高。对于胃MALT淋巴瘤应重视幽门螺杆菌的检测,加强分子遗传学的检查,有助于选择治疗方式和判断预后。
目前,恶性肿瘤严重威胁着人类的身体健康,其治疗也成为人们关注的焦点,传统的化疗和放疗由于缺乏特异性,取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用,故寻找新型、安全、有效的特异性抗肿瘤药物是医药学工作者急需解决的问题。SNX-2112是近几年筛选出的一种新型抗肿瘤药物,它可以特异性抑制Hsp90活性,诱导Hsp90受体蛋白降解,最终导致肿瘤细胞的凋亡,是一种具有开发前景的抗肿瘤药物。 ABT-263 目的：本研究从急性毒性、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验、人外周血淋巴细胞微核试验、哺乳动物细胞染色体畸变试验几个方面对SNX-2112的安全性进行初步的评价,为我们具有自主开发知识产权的SNX-2112的合理安全应用提供科学依据。 方法：在急性毒性试验中,将受试物分别通过静脉、腹腔和灌胃给予动物,在给药后观察试验组和对照组动物的一般状态、毒性表现和死亡动物数,以及试验期间动物体重变化情况；在小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验中,将受试物静脉给予受试动物,取其双侧股骨内骨髓,制备骨髓细胞液进行涂片,油镜观察,计算各组嗜多染红细胞(PCE)微核率及PCE占红细胞总数的比值,用作遗传毒性及骨髓毒性的指示；在人外周血淋巴细胞微核试验中,我们采用常规微核法和CB微核法进行毒性评价,受试物作用于细胞24h后,采用微量常规培养法制备外周血淋巴细胞微核标本,油镜下阅片,计算微核和CB微核(CBMN)的发生率,并进行统计学比较；在哺乳动物细胞染色体畸变试验中,在有和无大鼠肝微粒体酶S9活化系统两种条件下,染毒受试物后,制作染色体标本,在油镜下观察染色体畸变情况,并计算各组染色体畸变率。
Ivacaftor订单 结果：在动物急性毒性试验中,结果表明尾静脉给药为最理想给药途径。计算小鼠和大鼠尾静脉给药途径LD50分别为67.79mg/kg和28.52mg／kg；小鼠腹腔注射给药途径LDso为102.35mg/kg；小鼠灌胃给药途径LD50为132.23mg／kg。在小鼠骨髓微核试验中,各组PCE占红细胞总数的比值的差异均无统计学意义(P>0.05),计算各组MPCE在PCE中所占的比值,溶剂对照组及低剂量组与阴性对照相比差异均无显著性(P>0.05),中剂量组及高剂量组与阴性对照相比差异有统计学意义(P20%,表明该试验系统是可靠的。 结论：1.比较了三种给药途径,因为毒性和副作用小,故我们选择静脉为最终给药途径,为后续试验提供科学依据。 2.小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验结果表明,SNX-2112在一定剂量范围内对小鼠染色体无明显的损伤作用。 3.人外周血淋巴细胞微核试验结果表明,SNX-2112表现出一定的遗传毒性,但其诱变力明显低于MMC。 4.染色体畸变试验结果表明,可能是由于SNX-2112与秋水仙素具有很强烈的拮抗作用,导致试验组无法分析染色体畸变情况。
SNX-2112是近几年筛选出的一种新型Hsp90抑制剂,经体内、外实验证明SNX-2112具有良好的抗肿瘤作用,能显著延长荷瘤动物的生存期,是一种具有开发前景的抗肿瘤药物。 本研究主要进行了以下几方面的工作：1.